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組合用藥有了新希望研究多樣性十?dāng)?shù)年未變

2021-08-19 13:26:57 來源：中國科學(xué)報

胰腺癌是美國第三大致命癌癥，每年約有6萬美國人罹患此病。確診后，只有不到10%的患者能存活5年，甚至侵襲性最強類型的患者5年生存率僅為1%。其中，胰腺導(dǎo)管腺癌是胰腺癌中最常見的類型，也是各類實體瘤中最為兇險的癌癥之一，有“癌癥之王”之稱。

長期以來，研究人員一直在尋找減緩或阻止胰腺癌生長和擴散的方法，但化療、免疫療法等均效果有限。目前轉(zhuǎn)移性胰腺癌的標準治療為化療組合，但客觀緩解率只有23%。不過，8月以來陸續(xù)刊登的幾篇論文，或許有望突破胰腺癌治療困局。

組合用藥有了新希望

胰腺導(dǎo)管腺癌因其腫瘤異質(zhì)性、高度的結(jié)締組織成形性和免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，對目前的治療具有極強的耐藥性。

實際上，人體的免疫系統(tǒng)含有T細胞，它們可以識別并摧毀表達癌蛋白的細胞，但大多數(shù)腫瘤會產(chǎn)生一種高度免疫抑制的環(huán)境，使這些T細胞失效，從而幫助腫瘤存活。

免疫檢查點療法的工作原理就是去除這些“剎車”，使T細胞恢復(fù)活力。有一類免疫治療藥物已經(jīng)在治療多種癌癥方面取得了成功，它針對的是PD-L1（一種關(guān)閉T細胞的癌癥相關(guān)蛋白）和PD-1（一種PD-L1結(jié)合的T細胞蛋白）之間的相互作用。但免疫檢查點療法在胰腺癌治療領(lǐng)域遭遇了失敗。

一些研究人員假設(shè)，失敗原因可能是胰腺腫瘤不表達那么多的癌蛋白，即新抗原。這將減少T細胞的攻擊目標，因此即使T細胞受到檢查點抑制劑的刺激，它們也無法識別和摧毀腫瘤細胞。

美國哈佛醫(yī)學(xué)院教授盧坤平、周小珍等人將重點放在了脯氨酸異構(gòu)酶Pin1上。Pin1通過影響其他蛋白的結(jié)構(gòu)和磷酸化，調(diào)節(jié)很多與細胞周期有關(guān)的重要蛋白，其信號傳導(dǎo)的失調(diào)對多種癌癥以及阿爾茨海默病的發(fā)展產(chǎn)生影響。

研究人員發(fā)現(xiàn)，Pin1在胰腺導(dǎo)管腺癌患者的癌細胞和癌癥相關(guān)成纖維細胞中都有過量表達，并且Pin1高表達與患者的不良生存率相關(guān)。在多種胰腺癌模型小鼠中，研究人員使用臨床上已開發(fā)的Pin1抑制劑，與免疫療法PD-1抑制劑、化療藥物吉西他濱協(xié)同作用，結(jié)果顯示可以消除或持續(xù)緩解小鼠體內(nèi)的腫瘤。8月12日，相關(guān)論文刊登于《細胞》。

研究人員表示，在引入兩種致癌基因Kras和p53突變的胰腺癌小鼠模型中，如果僅用吉西他濱和PD-1抑制劑治療，大部分小鼠在3個月內(nèi)死亡。然而，加入Pin1抑制劑后顯著提高了生存率，70%的小鼠在治療后至少存活6個月，并且體內(nèi)的腫瘤消失了。

原因可能是，靶向Pin1可以同時阻斷多條癌癥信號通路，并且通過作用于癌癥相關(guān)成纖維細胞，解除腫瘤微環(huán)境的免疫抑制性。此外，靶向Pin1還可以誘導(dǎo)癌細胞多表達PD-1配體PD-L1，以及細胞攝取吉西他濱的轉(zhuǎn)運蛋白ENT1，讓癌細胞更容易被消滅。

另一種針對胰腺癌耐藥性的組合用藥方案也取得了不錯的結(jié)果。

在麻省理工學(xué)院獲悉，在小鼠胰腺癌模型研究中，該機構(gòu)研究人員發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)胰腺癌細胞表達一種叫做CD155的蛋白質(zhì)，它激活T細胞上一種叫做TIGIT的受體。當(dāng)TIGIT被激活時，T細胞進入一種被稱為“T細胞衰竭”的狀態(tài)，在這種狀態(tài)下，它們無法攻擊胰腺腫瘤細胞。研究人員觀察到大約60%的患者存在TIGIT表達和T細胞衰竭，而且腫瘤細胞中CD155的水平很高。

研究人員測試了多種抑制PD-1、TIGIT實驗藥物，以及CD40激動劑抗體的藥物組合。CD40激動劑抗體是一種能激活T細胞并將它們驅(qū)入腫瘤的藥物。在小鼠實驗顯示，PD-1抑制劑本身幾乎沒有效果，但CD40激動劑抗體與PD-1抑制劑或TIGIT抑制劑結(jié)合，就能夠阻止一些動物的腫瘤生長，但沒有實質(zhì)性地縮小腫瘤。

然而，當(dāng)他們將CD40激動劑抗體、PD-1抑制劑和TIGIT抑制劑結(jié)合時，大約有一半的胰腺癌縮小了，在25%的老鼠中，腫瘤完全消失了。此外，停止治療后，腫瘤沒有再生長。8月5日，相關(guān)論文刊登于《癌細胞》。

“胰腺癌在臨床上是一種毀滅性的疾病。”該論文通訊作者、麻省理工學(xué)院科赫綜合癌癥研究所的William Freed-Pastor說，“如果這種方法能在患者身上產(chǎn)生持久的反應(yīng)，它將對至少一部分患者的生活產(chǎn)生重大影響。”

另辟蹊徑從鐵下手

胰腺癌的成功部分在于其能巧妙地重新連接正常細胞生存機制，以保持自身營養(yǎng)供應(yīng)，并保持擴張。

密歇根大學(xué)羅格爾癌癥中心研究團隊領(lǐng)導(dǎo)的一項新研究展示了如何抑制一種叫做GOT1的關(guān)鍵酶，可以在此類癌細胞中打開一個開關(guān)——使它們從利用營養(yǎng)物質(zhì)促進生長轉(zhuǎn)向保存營養(yǎng)物質(zhì)以維持能量水平。

8月11日，發(fā)表在《自然—通訊》上的一項細胞培養(yǎng)研究結(jié)果顯示，在這種狀態(tài)下，癌細胞會釋放鐵儲備，并且容易受到一種程序化的、依賴鐵的細胞死亡形式——鐵死亡的影響。

鐵死亡是一種鐵依賴性的，區(qū)別于細胞凋亡、細胞壞死、細胞自噬的新型的細胞程序性死亡方式。鐵死亡的主要機制之一是，在二價鐵或酯氧合酶的作用下，催化細胞膜上高表達的不飽和脂肪酸，發(fā)生脂質(zhì)過氧化，從而誘導(dǎo)細胞死亡。

“如果胰腺癌的‘霸權(quán)’來自于不同于其他癌癥的營養(yǎng)代謝方式，我們的目標是靶向代謝的各個方面，以獲得治療效益。”論文通訊作者Costas Lyssiotis說。

GOT1通路能幫助癌細胞維持能量平衡。研究人員發(fā)現(xiàn)GOT1能抑制線粒體代謝和促進分解代謝，在敲低了GOT1水平后，細胞易于出現(xiàn)鐵死亡。研究人員表示，這主要通過自噬通過自噬增強了不穩(wěn)定鐵的可用性。

“當(dāng)我們抑制這種酶時，它不會殺死細胞，但它會使細胞處于一種緊張的狀態(tài)，所以它必須使用這些營養(yǎng)來維持現(xiàn)狀，而不是生長。”Lyssiotis說。

研究多樣性十?dāng)?shù)年未變

雖然捷報頻傳，但美國胰腺癌臨床研究存在的問題也不容小覷。

8月17日，研究人員在《胃腸病學(xué)》上表示，在分析胰腺癌最新治療進展時發(fā)現(xiàn)，美國黑人、西班牙裔和原住民等群體仍然缺席相關(guān)臨床試驗。

研究人員搜索了2005年至2020年在美國進行的胰腺癌治療臨床試驗數(shù)據(jù)庫，并將重點放在有結(jié)果的試驗上——總共207項試驗，共有8429名參與者。數(shù)據(jù)顯示，在過去15年里，胰腺癌試驗報告參與者種族的比例穩(wěn)步上升。然而，少數(shù)裔參與者的實際加入率一直沒有變化，十多年來一直維持在不成比例的低水平。

論文主要作者、佛羅里達大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科住院醫(yī)師Kelly Herremans說：“現(xiàn)在的有關(guān)規(guī)定只是對報告數(shù)量進行了要求，但對于誰被真正納入臨床試驗并沒有要求。真實情況讓我覺得很震驚。”

具體而言，在所有胰腺癌臨床試驗參與者中，只有8%是黑人，西班牙裔占試驗參與者的6%，原住民為0.3%。

“如果臨床試驗沒有良好的多樣性，我們怎么知道是否有某些藥物在某些人群中更有效？”論文通訊作者、弗吉尼亞大學(xué)梅西癌癥中心首席外科醫(yī)生Jose Trevino說，“我們可能會拋棄對種族和少數(shù)民族患者而言非常好的治療選擇。”

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