哈爾濱工業大學科學院首次利用冷凍電鏡 鎖定配體組胺的位置
記者4月12日從哈爾濱工業大學獲悉，該校生命科學院何元政教授團隊首次利用冷凍電鏡對人組胺受體復合物（1/Gq）的結構進行了解析，鎖定了配體組胺在人組胺受體1蛋白活性口袋中的位置，為今后過敏性疾病新藥設計開發提供了重要依據。相關研究成果在線發表于4月7日的最新一期《自然·通訊》雜志上。經檢索查新結果證實，該科研成果為國內外首次報道。
何元政介紹，臨床上，抗組胺藥物開發距今已長達半個多世紀，一直用于治療過敏性疾病。不足的是，第一代抗組胺藥血腦屏障通透性高，受體選擇性低，容易引起嗜睡、口干等問題。第二、三代抗組胺藥，如西替利嗪、氯雷替丁、非索非那定等，盡管能顯著降低腦通透性，但與受體親和力低，且有心臟毒性。
目前，最成功的抗組胺藥物多是帶有一個堿性氨基的大分子，這與組胺的咪唑環和乙胺側鏈有很大不同，而這些大分子的抗組胺藥阻斷組胺受體1信號的機制卻仍然是待解之謎。在國家自然基金等項目支持下，何元政團隊憑借冷凍電鏡，清晰地“勾勒”出了人組胺受體1與Gq蛋白的復合物結構。這一結構顯示，組胺通過與跨膜結構域3和跨膜結構域6的關鍵殘基相互作用激活受體，擠壓細胞外側的結合口袋，打開細胞內側的空腔，使Gq蛋白募集。相反，抗組胺藥利用其龐大的基團將跨膜結構域3和跨膜結構域6推開，擴展了配體結合口袋，形成了一種“擠壓激活，擴張失活”的模型。結構詳細分析為設計更加有效、副反應輕微的新型抗組胺藥物提供了重要線索。
據悉，過去10年間，在分析大分子結構時，冷凍電鏡一直是最有力的工具。而在上述重大成果中，何元政課題組在國內外首次利用冷凍電鏡，精準“描繪”了人組胺受體復合物（1/Gq）的結構，使研究者清楚地觀察到小分子如何結合在蛋白質的活性口袋中，由此拓展了冷凍電鏡的應用范圍和研究深度。
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